Природа — неисчерпаемый резервуар инфекций

Ведущие российские ученые рассказывают об источниках инфекций, о природе коронавируса, о работе над вакциной и противовирусными препаратами


Резервуаром SARS-подобных коронавирусов являются подковоносые летучие мыши
web-zoopark.ru

Российская академия наук провела в онлайн-режиме собрание Научного совета РАН «Науки о жизни» на тему «Коронавирус — глобальный вызов науке», на котором выступили ведущие российские ученые-вирусологи, эпидемиологи, биологи с докладами о причинах коронавирусной эпидемии, ее происхождении и о методах борьбы с ней и с возможными новыми эпидемиями.

«Стимул» публикует краткое изложение некоторых из этих докладов.

 

МЫ МАЛО ЗНАЕМ ОБ ИНФЕКЦИЯХ

Академик РАН Виктор Малеев:

— Не могу не отметить, что в медицине последние десятилетия существовала недооценка потенциала инфекционных болезней, инфекционного фактора. Много лет объявляется, что мы их фактически победили. Всемирная организация здравоохранения уже много лет реализует программу ликвидации ряда инфекций — туберкулез, гепатиты, ВИЧ-инфекция, малярия. Считается, что к 2030 году все это будет уже ликвидировано. Мне кажется, что это нереально и научно не обосновано, хотя на эти программы тратятся значительные финансовые средства. Всем известно, что к настоящему времени нам удалось ликвидировать только натуральную оспу. Но одновременно активизировались ортопоксвирусные инфекции другой этиологии, например оспа обезьян. На протяжении уже тридцати лет мы пытаемся безуспешно ликвидировать полиомиелит, корь в отдельных регионах. Корь уже где-то была ликвидирована, но на американском континенте возникла вновь.

Академик РАН Виктор Малеев twitter.com

Эпидемии продолжаются. Это неудивительно, потому что инфекции, по сути, представляют собой природную сущность. И несмотря на научный прогресс последнего времени, нам лишь в малой степени удалось получить полноценные знания о биологическом и генетическом разнообразии на Земле, а ведь на 90 процентов они обусловлены микроорганизмами, которые оказывают существенное влияние на эволюцию биосферы, в том числе на человеческую популяцию.

Мы до сих пор не знаем всего спектра инфекционных заболеваний. Каждый год появляются новые инфекции, только за последний год около тридцати. ВИЧ-инфекция, которая только в 1980 году появилась, уже не считается новой. Многие инфекции возвращаются через значительный промежуток времени. Пример — лихорадка Зика, которая вернулась вновь через шестьдесят лет абсолютного молчания. Нельзя исключить, что и оспа через какое-то времени вернется.

 Мне кажется, многие проблемы эпидемиологии, можно эффективно решить с помощью искусственного интеллекта, который, например, определил бы рациональные подходы к тому, кого куда направлять. Нужна робототехника. У нас происходит заражение медперсонала. Может быть, надо применять чаще элементы робототехники, чтобы у медработников не было прямого контакта с больными

За последние десятилетия сложилось представление, что инфекционные болезни больше распространены в отсталых странах, а вот неинфекционные — это «преимущество» развитых стран. На мой взгляд, это совершенно не так. Инфекционный фактор является триггером при различных патологических состояниях. Пример — язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, ведь только выявление ее инфекционной этиологии позволило повысить эффективность, поменять стратегию и тактику лечения. Многие хронические инфекции становятся предтечей онкологии. Сейчас признано, что в патологии сердечно-сосудистой системы ведущую роль играют системные воспаления, которые, по сути, тоже являются хроническим инфекционным заболеванием. Огромное количество инфекций, передающихся половым путем.

Кроме того, если соматические заболевания имеют локальное значение, то инфекции обладают эпидемическим потенциалом и способны к глобальному распространению. И для них характерна непредсказуемость. Эффективный контроль над ними возможен лишь в планетарном масштабе. А пока чаще всего мы не умеем их прогнозировать.

Мне кажется, многие проблемы эпидемиологии, можно было эффективно решить с помощью искусственного интеллекта, который, например, определил бы рациональные подходы к тому, кого куда направлять. Нужна робототехника. У нас происходит заражение медперсонала. Может быть, надо применять чаще элементы робототехники, чтобы у медработников не было прямого контакта с больными.

Меня удивляет, что до сих пор применяются защитные костюмы, которые применялись еще в 1300 году, когда была чума. Наверное, надо подумать над использованием новых материалов, новых методов дезинфекции.

И конечно, я переживаю, что производство вакцины может начаться тогда, когда все уже закончится. У нас очень долгие процедуры их согласования. Может быть, тут нужно применять прогнозное моделирование, чтобы какие-то этапы с помощью компьютеров быстрее преодолеть.

Наконец, меня удивляет, что у нас последние годы в патофизиологи, патологоанатомы практически не занимаются инфекционными болезнями. А ведь такие известные российские ученые, как Давыдовский, Абрикосов и другие, были впереди планеты всей в исследованиях патогенеза инфекционных болезней. А для нас очень важно знать, как и куда коронавирус проникает, что он там делает конкретно, почему так внезапно все происходит. И поэтому нужны серьезные патофизиологические генетические исследования при инфекциях. А они сейчас вообще не проводятся: эту инфекцию пройдем и ожидаем другие.

Предоставлено С. Альховским

 

ИСТОЧНИК КОРОНАВИРУСА ВСЕ ЖЕ ЛЕТУЧИЕ МЫШИ

Доктор биологических наук, заведующий лабораторией биотехнологии Института вирусологии имени Д. И. Ивановского Национального исследовательского центра эпидемиологии и микробиологии Сергей Альховский:

— С начала 2000-х годов мы уже три раза столкнулись с появлением новых зооантропоморфных коронавирусов, патогенных для человека, которые обладают эпидемическим и даже пандемическим потенциалом.

Доктор биологических наук, заведующий лабораторией биотехнологии Института вирусологии имени Д. И.
Ивановского Национального исследовательского центра эпидемиологии и микробиологии Сергей Альховский ПостНаука

Коронавирусы представляют собой очень обширное семейство зоонозных РНК-содержащих вирусов, которые повсеместно распространены и инфицируют очень широкий круг позвоночных хозяев, включая различные виды млекопитающих, птиц и даже земноводных. До 2000-х годов мы рассматривали коронавирусы исключительно как возбудители ОРВИ, которые участвуют в сезонном подъеме заболеваемости и не вызывают серьезных осложнений.

Первой такой инфекцией пандемического рода был тяжелый острый респираторный синдром — ТОРС, или SARS, который возник в 2002 году в Китае. Далее с 2012 года мы начали регистрировать новую коронавирусную инфекцию — ближневосточный респираторный синдром, MERS, в Саудовской Аравии и других странах. И наконец, сейчас мы переживаем уже третью эпидемию, пандемию COVID-19, вызванную новым коронавирусом, который получил название SARS-CoV-2 или SARS-2. Все эти инфекции характеризуются тем, что первичным источником инфицирования людей являются животные. Это или сельскохозяйственные животные, как в случае с MERS, где в этой роли выступали верблюды, или же различные дикие или экзотические животные, которые выращиваются на фермах и продаются в живом виде на рынках. Но масштабные исследования, которые начали проводить с 2000-х годов, показали, что истинным и природным резервуаром этих вирусов являются летучие мыши, от которых впоследствии получено очень много штаммов коронавирусов.

И сегодня мы знаем, что рукокрылые — основной природный резервуар как коронавирусов, так и многих других зоонозных вирусов. В циркуляцию альфа-коронавирусов и бета-коронавирусов вовлечены не менее 30 видов из 11 различных семейств этого отряда, причем выявляются они практически во всех географических регионах мира.

По современной классификации вирусы SARS и SARS-CoV-2 относятся к подроду Sarbecovirus, тогда как вирусы MERS и родственные вирусы относятся к подроду Merbecovirus в составе рода Beta-coronavirus. Это, в принципе, две очень близкие группы вирусов, но между ними существует и ряд отличий, прежде всего связанных с использованием разного типа рецепторов, и ряд экологических особенностей, связанных с тем, что их резервуаром являются разные виды летучих мышей.

Резервуаром SARS-подобных коронавирусов являются подковоносые. Множество штаммов изолированы и в Китае, и в европейских популяциях этих летучих мышей. Общую зараженность подковоносов оценивают в 10 процентов. Но в некоторых колониях, популяциях зараженность этих мышей SARS-подобными вирусами может составлять и 30, и 40, и даже 60 процентов, причем вирус у них выделяется в очень больших количествах с фекалиями.

 У нас с 1970-х годов развивалось направление, посвященное экологии вирусов, которое было направлено на изучение природных резервуаров и зоонозных вирусов, которые в них циркулируют. Сегодняшние события показывают, что нам необходимо возобновить эти исследования уже с использованием новых технологий. И в этом случае к следующим таким ситуациям мы будем подготовлены намного лучше

С MERS-подобными вирусами ситуация тоже схожая: их резервуар — это гладконосые летучие мыши. Эти вирусы выделялись практически во всех регионах внутри их ареала. И здесь надо отметить, что эти ареалы двух резервуаров во многом перекрываются и охватывают территорию России. То есть нет никаких сомнений, что и в наших российских популяциях летучих мышей точно так же циркулируют вирусы, сходные с MERS и SARS.

Тропизм коронавирусов определяется белком S. Это тот белок, который формирует характерные выросты на поверхности вириона. Этот белок несет на себе так называемый рецептор-связывающий домен, который непосредственно взаимодействует с клеточным рецептором. Основные отличия вирусов летучих мышей от вирусов человека связаны непосредственно со структурой данного домена. То есть вирусы летучих мышей в большинстве своем не могут связывать человеческий ACE2-рецептор и не могут инфицировать человека напрямую, им для этого необходимо изменить свою рецепторную специфичность.

А рецепторная специфичность связана с очень высокой гетерогенностью рецептор-связывающего региона. В этом рецепторе выявлено уже несколько ключевых для связывания аминокислот, и по сути своей мутаций в этих ключевых позициях достаточно для того, чтобы вирус прошел адаптацию к человеку.

Мы долгое время считали, что, поскольку вирусы летучих мышей не способны напрямую инфицировать человека, они должны пройти адаптацию в некоем промежуточном хозяине. И в качестве промежуточного хозяина рассматривались верблюды или какие-то другие экзотические животные. Однако последние исследования показывают, что в популяциях летучих мышей циркулирует огромное количество вариантов SARS-подобных вирусов, среди которых встречаются вирусы, которые уже способны связывать человеческий рецептор и инфицировать человеческие клетки. То есть те варианты вируса, которые уже циркулируют среди летучих мышей, не требуют никакой дополнительной адаптации в промежуточном хозяине, и наиболее вероятным сценарием появления этих вирусов сейчас рассматриваются непосредственно колонии, в частности, китайских подковоносов, где эти вирусы возникают в результате серии рекомбинаций.

Это в полной мере соответствует и новому вирусу SARS-2, где ближайший к нему вирус был еще в 2013 году получен от летучих мышей, — это вирус RaTG13, и у него некоторые белки имеют стопроцентную схожесть с SARS-2. И появление этого вируса, вероятнее всего, также связано с серией рекомбинаций, а его предшественники или отдельные куски генома циркулировали в популяциях летучих мышей еще в 2013 году.

Суммируя все сказанное, нужно сказать, что пандемические коронавирусы являются типичным представителем новых и вновь возвращающихся инфекций. В природе существует огромный резервуар зоонозных вирусов, в котором постоянно формируются новые и новые варианты, и эти варианты периодически выплескиваются в человеческую популяцию. И этот процесс продолжается и в наше время. Главная проблема в том, что мы не можем прогнозировать эти события. И начинаем действовать только тогда, когда вирус выплеснулся из резервуара в человеческую популяцию, и мы абсолютно не застрахованы от появления новых и новых вариантов этих вирусов. Мы сейчас боремся с эпидемией COVID, и мы ее победим. Но эти природные резервуары и эти зоонозные вирусы никуда не денутся, и такие события будут продолжаться и дальше. А какие типы вирусов будут выплескиваться, мы сейчас не знаем, будут ли это коронавирусы, или, может быть, буньявирусы, или флавивирусы — это покажет время. Но чтобы быть готовым к таким ситуациям, нам необходимо действовать на упреждение. И прежде всего необходимо глубокое изучение природных резервуаров и процессов, которые в них происходят.

Одним из первых шагов в этом направлении должна стать задача выявить все зоонозные вирусы, которые обладают патогенным потенциалом в природных резервуарах. У нас с 1970-х годов развивалось направление, посвященное экологии вирусов, которое именно и было направлено на изучение природных резервуаров и зоонозных вирусов, которые в них циркулируют. Сегодняшние события показывают, что нам необходимо возобновить эти исследования уже с использованием новых технологий. И в этом случае к следующим таким ситуациям мы будем подготовлены намного лучше.

Предоставлено С. Альховским

РОЛЬ БЦЖ-ВАКЦИНАЦИИ

Доктор медицинских наук, академик РАН, директор Санкт-Петербургского научно-исследовательского института эпидемиологии и микробиологии имени Пастера Арег Тотолян:

— Я бы хотел остановиться на эффектах, связанных с БЦЖ-вакцинацией. Этот сюжет благодаря средствам массовой информации хорошо известен. 

Доктор медицинских наук, академик РАН, директор Санкт-Петербургского научно-исследовательского
института эпидемиологии и микробиологии имени Пастера Арег Тотолян
pasteurorg.ru

Факт его влияния налицо, и с иммунологической точки зрения объяснение этого факта абсолютно понятно — это, во-первых, тренированный иммунитет, феномен которого был описан в 2016 году, в общем, относительно недавно, и который связан с тем, что клетки, прежде всего мононуклеарные фагоциты, в которых живет микобактерия вакцинированных, находятся в активированном состоянии, они продолжают продуцировать провоспалительные цитокины. Благодаря этому клетки всегда на страже, всегда готовы, и при появлении новой инфекции, к которой может развиться гетерологичный иммунный ответ, эти клетки начинают работать. Конечно, относительно БЦЖ необходимо проводить еще изучение возможности использования этого феномена как средства — не лечения, а прежде всего как средства неспецифической профилактики, особенно когда речь идет о медиках. Два таких исследования, в Австралии и в Нидерландах, в начале апреля были инициированы, но результаты по одному исследованию будут подводиться в конце этого года, а по второму вообще через два года.

 Вакцин в ближайшие полгода получено не будет. Поэтому мне больше импонирует другой подход — использование терапевтических антител, которые позволяют не только лечить, но и обеспечивать краткосрочную профилактику

Еще я хочу сказать о тяжелых пациентах, у которых инфекция поражает нижние отделы легких. В этом случае, конечно же, подключается вторичная, бактериальная инфекция. Для того чтобы не развивались такие поражения, БЦЖ-вакцинация тоже может вносить свой вклад. Хотя у таких пациентов наблюдается еще тоже хорошо известный цитокиновый шторм, для борьбы с которым используются препараты для антицитокиновой терапии.

Теперь относительно профилактики. Вакцин, разработкой которых занимаются, кроме «Вектора», еще несколько организаций в ближайшие полгода получено не будет. Поэтому мне больше импонирует другой подход — использование терапевтических антител, которые позволяют не только лечить, но и обеспечивать краткосрочную профилактику. Тем более что на этом направлении можно быстрее достичь желаемого результата, что, конечно, ни в коей мере не умаляет достоинства вакцин и не предполагает отмену работ в этом направлении, потому что вакцины, конечно, крайне необходимы.

Предоставлено А. Тотоляном

НАША ЗАДАЧА — СОЗДАТЬ УНИВЕРСАЛЬНУЮ ВАКЦИНУ

Декан биологического факультета МГУ, академик РАН Михаил Кирпичников:

— Мне очень импонирует мысль, высказанная профессором Альховским, о необходимости изучения экологии вирусов. Если мы не поднимем это направление, мы всегда будем готовиться ко вчерашней войне. Роль фундаментальной науки в данном случае в этом и состоит: понимание и изучение биологии вируса.

Декан биологического факультета МГУ, академик РАН Михаил Кирпичников
ras.ru

Сейчас мы занимаемся проектом по получению поливалентной универсальной вакцины против COVID-19, которая будет также вакциной для всех коронавирусов человека, мы надеемся, даже для тех случаев, когда инфекционным агентом является вирус MERS-COV, а не SARS. Важно создание платформы, чтобы можно было быстро — это тоже фундаментальная наука — перестраивать и подстраивать оружие с прошлой войны на будущую войну в области инфекционных заболеваний.

 Сейчас мы занимаемся проектом по получению поливалентной универсальной вакцины против COVID-19, которая будет также вакциной для всех коронавирусов человека. Важно создание платформы, чтобы можно было быстро — это тоже фундаментальная наука — перестраивать и подстраивать оружие с прошлой войны на будущую войну в области инфекционных заболеваний

В результате десятилетней работы нашей выдающейся школы вирусологов под руководством академика Иосифа Григорьевича Атабекова на базе вирусов растений научились получать стандартные белковые частицы из вируса табачной мозаики — это привело к достаточной дешевизне этих сферических частиц, и эти сферические частицы обладают удивительными свойствами: если мы сажаем на эту частицу какой-то антиген, не искажая его структуры, они могут абсорбировать этот антиген. И они очень стабильны. Они очень иммуногенны и сами по себе являются эффективными адъювантами. А первая часть этой платформы — антигены, прежде всего S-белка или спайк-белка, как его называют, и других белков. Мы сегодня владеем технологией, защищенной пятью или шестью патентами, получения этих сферических стандартных частиц на основе вирусов растений табачной мозаики, и сегодня мы наработали уже ряд антигенов инфекции COVID — вирусов, вызывающих COVID-19, SARS-CoV-2 и ряд других комбинаций антигенов, которые характерны для всех коронавирусов.

Таким образом, мы стоим накануне исследования продуктивности этого первого прототипа, продолжаем наработку вещества для него и ведем конструирование других прототипов, которые будут содержать уже не только антигены SARS-CoV-2, но и других коронавирусов.

НУЖНЫ НЕ ТОЛЬКО ВАКЦИНЫ, НО И ЛЕКАРСТВА. И ОНИ ЕСТЬ

Академик РАН, председатель президиума УрО РАН, директор Института органического синтеза имени И. Я. Постовского УрО РАН Валерий Чарушин:

— Сегодня много говорилось о создании вакцин, это, безусловно, очень важно для профилактики. Но все мы понимаем и те ограничения, которые связаны с вакцинацией населения, особенно старшего возраста и людей с пониженным статусом иммунной системы. Поэтому мне кажется, что без химиопрепаратов арсенал противовирусных средств будет выглядеть крайне недостаточным. Работы над ними у нас ведутся в ряде научных центров, в том числе на Урале. И одно из достижений уральской химической школы — создание препарата триазавирина.

Академик РАН, председатель президиума УрО РАН, директор Института органического
синтеза имени И. Я. Постовского УрО РАН Валерий Чарушин
oblgazeta.ru

В ходе работ по его созданию было выявлено фактически новое семейство противовирусных препаратов — это азолоазины, аналоги гуанина. В разработке помимо химиков участвовали вирусологи, сотрудники НИИ военной медицины. И конечно, Институт гриппа. К сожалению, академика Олега Ивановича Киселева уже нет с нами, а он внес огромный вклад в создание этого препарата. Активное участие в разработке принимал и наш уральский центр биофармтехнологий — завод «Медсинтез». Это наши индустриальные партнеры, без участия которых было бы невозможно создать это семейство препаратов.

 Одно из достижений уральской химической школы — создание препарата триазавирина. В ходе работ по его созданию было выявлено фактически новое семейство противовирусных препаратов — азолоазины. За прошедшие пять лет была показана клиническая эффективность триазавирина в самых разных клиниках нашей страны. И самые разные группы медиков показали эффективность действия триазавирина

Триазавирин прошел все этапы — от лаборатории до промышленного выпуска, показана была его эффективность на разных стадиях развития вирусной эффекции и исключительно низкая токсичность. В 2014 году он уже был зарегистрирован как этиотропное средство для лечения гриппа. Фактически с конца 2014 года он доступен в аптеках. И за прошедшие пять лет была показана клиническая эффективность триазавирина в самых разных клиниках нашей страны.

Эти работы были отмечены международной премией Галена в 2016 году. И самые разные группы медиков в различных уголках страны — в Казани, в Красноярске, в Санкт-Петербурге — за прошедшие годы показали эффективность действия триазавирина.

В феврале этого года довольно крупная партия — 18 тысяч упаковок — была передана в Китай в рамках программы научного сотрудничества между Уральским отделением и провинцией Ухань. Ждем отчета о результатах его применения от китайских коллег.

Интересно, что в Екатеринбурге, в клиниках которого триазавирин используется уже несколько лет, доля выздоровевших от числа инфицированных самая высокая — 40 процентов. А в целом по России сегодня это 8,2 выздоровевшего. То есть в Екатеринбурге аномально высокий процент. Не утверждаю, что это на сто процентов результат применения триазавирина, но этот эффект надо исследовать.

ХИМИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВА — ЕДИНСТВЕННОЕ, ЧТО НАС БУДЕТ ЗАЩИЩАТЬ

Заведующий лабораторией химии гликоконъюгатов Института органической химии имени Н. Д. Зелинского РАН, член-корреспондент РАН Николай Нифантьев:

— К вакцинам я отношусь как к любимым продуктам, поскольку в моей лаборатории разрабатывается сейчас семь вакцин, причем первоклассных, против действительно серьезных биогенных патогенов. 

Заведующий лабораторией химии гликоконъюгатов Института органической химии имени Н. Д. Зелинского РАН,
член-корреспондент РАН Николай Нифантьев
zioc.ru

И я прекрасно себе представляю, сколько времени занимает разработка вакцин. Таким образом, я могу компетентно утверждать, что все-таки на ближайшую перспективу химические лекарства — это, пожалуй, единственное, что нас будет защищать достаточно много лет. Вспомните, пожалуйста, что после эпидемии SARS и MERS до сих пор в мире не разработано каких-то вакцин и специфических лекарств.

 Сейчас проводится регистрация фортепрена, который направлен против вируса герпеса человека. Но показана его активность против нескольких коронавирусов животных. Есть очень хорошие перспективы его активности против коронавируса человека SARS-CoV-19

Я хотел остановиться на красоте противокоронавирусных препаратов, которые сейчас изучаются в различных лабораториях мира. Прежде всего это хлорохиновые производные. Очень перспективным продуктом является триазавирин, про который только что Валерий Николаевич Чарушин рассказывал, — это действительно очень хороший противовирусный препарат.

Сейчас проводится регистрация фортепрена — это продукт, который синтезирован в нашем институте и испытывался в Институте Гамалеи. Он направлен против вируса герпеса человека. Но на животных показана его активность против нескольких коронавирусов животных. Есть очень хорошие перспективы его активности против коронавируса человека SARS-CoV-19.

И я хотел бы поделиться очень оптимистическими результатами, которые я получил буквально вчера из Китая об опробовании природного флаваноида дигидрокверцетина, который производит благовещенская компания «Аметис», и мы очень плотно сотрудничаем с этой компанией. Данные из Китая показывают, что у него очень серьезная перспектива против данного опасного патогена.

Источник: https://stimul.online/